1940年加入中国共产党。早年参加鲁迅倡导的木刻运动，是现代版画研究会主要负责人之一。1934年为“现代版画研究会”主要成员，编译中国新兴木刻史上第一个介绍版画技法的书籍《创作版画雕刻法》（上海形象出版社出版）,1935年开始发表作品。1936年毕业于广州美术专科学校西洋画系。1938年1月，在武汉被选为“中华全国木刻界抗敌协会”理事，任桂林《工作与学习》、《漫画与木刻》刊物编辑兼发行人,1939年10月，在皖南参加新四军,1941年“皖南事变”中被关押在上饶集中营。10月，与邵宇从上饶集中营越狱1943年1月，与曾菲在苏中解放区结婚。曾任新四军第一师政治部科长、第三野战军纵队宣传部部长。建国后，历任中共南京市委宣传部副部长，南京市文联主席，南京大学、金陵大学教授，上海市文联副主席，中共安徽省委宣传部副部长，福建省文联主席、省第五届政协副主席，中国美协常务理事，中国版画家协会副主席，中国书法家协会名誉理事。是第三届全国人大代表、第六届全国政协委员。
　　1986年，年逾古稀的赖少其重回岭南，定居广州。对于这位1915年出生于广东普宁农村的艺术家来说，从少年时在广州从事新兴木刻运动，投身民主解放、民族独立革命，到建国前长期戎马关山、颠沛流离、回旋战斗于烈火硝烟，再到解放后亦官亦艺的9年徜徉海上、26年迷情黄山的漫漫人生之路，这一次的回归故里，似乎又是一个“少小离家老大回”的老套人生故事，似乎宿命的圆圈将要锁定这位清疏俊朗、同时又大病缠身的老人……尽管故乡广东的党政领导人和美术界给予了赖少其以崇高的礼遇与照拂，尽管南国的温暖和湿润对老人的身体殊多裨益，尽管岭南的“二高一陈”谢世后尚有关山月、黎雄才双星照耀，但这一画派较之清末和民国时的鼎盛早已风光不再……如此晚境，对于视绘事如生命的赖少其，难言必善。亲朋好友中已有人隐隐担忧，甚至预言赖少其将会在南国缤纷的木棉树下，在喧闹和嘈杂的包围中，走完荒凉寂寞的人生逆旅。再加上当时社会上传言，长期生活和工作在安徽的赖少其早已将江淮大地视为自己的精神家园和第二故乡，非常愿意终老于彼。这里有赖少其作于1991年的《黄山之梦》可为佐证。画中题写道，“老夫归故里，日日梦黄山。梦中写来苦，笔笔汗湿衫。”魂牵梦萦，其苦何堪。安徽对于赖少其已经不是故乡胜似故乡！然而当时身居安徽省政协副主席之位的赖少其连扩大一点自己画室的愿望也无法解决。一生大节铮铮、磊落大气的赖少其虽然不会张扬计较这些琐屑细末，但是也不难猜想，赖少其间或在咀嚼内心的悲喜时，一定不免有些失落的滋味。这一切都使赖少其的叶落归根多少带有一丝无可奈何的悲凉色彩。
　　在历史与现实中，常常会有一些以煊赫的家世和富贵的资财而自傲于世的人，但如果剥去他们的光环，便不难发现其内心的伧俗。而一个真正精神充盈的人，无论其出身如何卑微、生活如何清贫、境遇如何寂寥，我们也终会发现他的气质华美与高贵，而烛照其英雄本色的点点薪火，往往便是他们拼尽生命全力耕耘于兹的诗文书画。或如“语不惊人死不休”的杜工部之史诗，或如“满纸荒唐言，一把辛酸泪”的曹雪芹之文章，或如徐青藤、垢道人、黄宾虹诸人“墨点无有泪点多”之绘画。
　　赖少其的全面修养和多才多艺在当代画坛是公认的，在诗文、版画、书法、篆刻甚至油画等方面皆极有成就。然而，今天看来，这些只不过是赖少其艺术道路上渐行渐远、渐登渐高的一个个台阶。而最能代表其成就的，无疑是他在中国画领域的非凡创造。